什么是热原反应?发生的机理是什么?如何预防?

什么是热原反应?发生的机理是什么?如何预防?

临床上在进行静脉滴注大量输液时,由于药液中含有热原,病人在0.5～1h内出现冷颤、高热、出汗、昏晕、呕吐等症状,高热时体温可达40℃,严重者甚至可休克,这种现象称为热原反应. 引起热原反应的主要原因是注射液或输液器中污染的热原所引起的.热原的致热量因菌种而异,如革兰阴性杆菌致热能力最强；由于注射途径不同,引起发热的程度也有差异. 产生原因 注射剂被热原污染的途径主要有以下几方面： 1.从溶媒中带入 如注射用水贮藏时间过久,被细菌污染后,细菌很快繁殖,短时间内可产生大量热原,虽然最后还有灭菌操作,但是已有热原存在,不易除去,因而产生热原反应.所以配制注射剂时应用新鲜注射用水,最好随蒸随用,中国药典95年版规定：注射用水应予制备后12h内使用. 2.从原料中带入 原料被热原污染的原因很多,如包装不符合要求或贮存日久以及许多药品本身适于微生物生长,所以,在选用原料时应加注意. 3.从用具或容器中带入 配制注射剂的装置、用具、管道及容器,如没有洗净或灭菌,都容易污染热原.故应按规定严格处理,并用无热原的注射用水反复冲洗合格后再用. 4.在制备过程中污染 注射剂的整个制备过程要在规定的洁净工作室中进行,尽可能减少微生物污染的机会. 5.由于包装不严密或灭菌不完全而产生热原 （1）在制备注射剂时,如果包装材料未经严格挑选,如玻璃瓶底或颈间有微细的孔隙,瓶口边缘不完整,橡胶塞质量不好等,都可使注射液瓶有漏气现象而滋生细菌,产生热原.因此应选用符合质量要求的包装材料,灭菌时应注意温度、压力和时间,防止灭菌不完全. （2）临床应用前,应注意按照注射瓶笺上的注意事项严格检查,不符合要求者,绝对不能应用.我院老年病区曾发生过一例严重输液热原反应.经我们检查发现,该输液瓶近底部有一碰撞造成的微小裂痕而致输液漏气污染,护士在给病人用药时未经认真检查而导致热原反应. 6.从输液器中带入 有时注射剂本身虽不含热原,但注射后却有热原反应,这很可能是由于输液用具污染了热原.当前使用的一次性输液器生产厂有很多,质量良莠不齐,我院曾发生过多起输液热原反应,经检查均为一次性输液器(江西×××县生产)热原不合格所致. 7.在注射过程中带入 加药时污染：①在输液中加入其他药物时,如所加药物本身已污染热原；②加药时操作室的洁净度差,消毒及操作不严密；③加药后放置时间长.据反映某些医院个别病区有上午加药,下午输液的现象,这在常年室温较高的南方地区是非常危险的. 8.引致热原反应的其他因素 （1）与季节(如春夏季节,气温、湿度适合细菌生长)及病人的体质及疾病的危重程度有关.一定量的热原质对不同病人可能会产生不同反应,临床上体质弱和自身过敏体质病人热原反应较多. （2）与输液速度有关：对输液速度监护不够,其结果不仅影响药物疗效,还会产生致热、过敏、恶心呕吐和药物毒副作用增强等不良反应,而且可能导致肺水肿、心衰、昏迷等严重并发症. （3）热原反应还与机体的内环境有关：如神经抑制型(包括病理状态下的抑制),对热原相对的不敏感；热原对处在兴奋状态下的机体(特别是致病因子引起的兴奋),较为敏感. （4）输液的温度：因临床应用输液的剂量较大,所以输液的温度以接近人体体温为宜. （5）输液中的微粒也可引起过敏反应、热原样反应. 致热原理 1.热原的理化性质①耐热性：热原在60℃加热1h不受影响,100℃也不会发生热解.但热原的耐热性有一定的限度,如120℃加热4h能破坏98%,在180℃～200℃干热2h以上或250℃加热30′可彻底破坏.但是,由于热原的来源不同,其耐热性也有差异,如从大肠杆菌产生的热原对低温(40℃～50℃)已不稳定,国内有用两次热压灭菌可破坏热原的报道.②滤过性：热原体积小,约在1μm～5μm之间,故能通过除菌滤器而进入滤液中.③水溶性及不挥发性：热原能溶于水.热原本身不挥发,但因具水溶性,可随水气雾滴夹带入蒸馏水中,故制备注射用水的重蒸馏水器有隔沫装置.④其他：热原能被强酸强碱所破坏,也能被氧化剂如KMnO4或H2O2或超声波所破坏,能被活性炭、石棉或吸附剂所吸附.热原在溶液中带有一定的电荷,因而可被某些离子交换树脂吸附.(用强碱性阴离子交换树脂除热原效果最好,强酸性阳离子交换树脂除去热原能力很弱.药液用离子交换树脂除热原时,必须注意对所含药物的影响). 2.热原的生化特性及构造 热原是高分子物质,其分子量在105～107之间,存在于细胞外膜与固体膜之间,当菌体细胞裂解时才能释放出来. 热原的化学构造是由蛋白质和磷脂多糖(LPS)组成的复合物,LPS是热原的致热活性中心.LPS为磷脂多糖,故具有耐热性.G-杆菌产生的热原致热性最强,G＋菌、霉菌、病毒等也能产生热原,但致热活性较弱,也不耐热.LPS由三部分组成：①0-特性侧链；②核心多糖；③磷脂A.后两者即LPS,是热原的致热活性中心.磷脂A为亲脂性基团,能与血管壁细胞膜结合,改变血管通透性,使血压下降导致休克. 3.热原的致热原理 热原的致热反应可被水杨酸类解热剂所对抗,也可证明热原是通过LP和前列腺素引起的机体发热反应,因为解热剂能减少LP的生成,并能抑制前列腺素合成酶的催化作用,阻止前列腺素的增加,使LPS不引起致热作用. 检测方法 （1）家兔法〔2,7〕 本法系各国药典规定的检测注射剂热原的法定方法.其优点是经长期应用证明其检测结果与临床应用结果基本一致.但本法需要有一定条件,如饲养合格家兔应具备温度比较恒定的动物室和试验室,试验操作要求较严格,应有熟练的操作技巧,才能使试验结果可靠. （2）鲎试验法〔2,4,5,7〕 本法是应用鲎变形细胞溶解物检测热原(内毒素)的生化方法.本法检测内毒素特异性强、灵敏度高、操作方法简便,美国药典(USP)和中国药典(CP)均已收载此法,CP规定有部分药物可采用此法.其作用原理如下： 因药物的pH值,溶媒及药物中的附加剂(如表面活性剂、抗氧剂等)等的影响,鲎试验法的假阳性反应较多,所以目前尚不能完全取代家兔法.近年来发展了用显色基质〔1,6〕定量地测定热原,由此,开创了热原检测从定性到定量的新时代. 疾病处置 1.立即停止输注,改用其他厂或不同批号之输液,并根据病人的具体情况作临床处理. 2.认真填写输液反应登记表(一式两份)写明：①病人姓名、性别、年龄；②疾病诊断,药物过敏史及输液前的基本病情；③输液名称、生产厂家、批号；使用前对输液的外观检查情况(按输液标笺上的注意事项检查)；④加药情况 a.所加药物名称、生产厂家和批号；每种药物的加入量；加药后外观检查情况；b.何时加药混合、何时开始输注、输注速度；一次性输液器生产厂家、批号；c.输液后发现病人发生输液反应的时间；d.输液反应

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