免疫记忆的基础研究
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解决时间 2021-11-21 13:39
- 提问者网友：溺爱和你
- 2021-11-21 03:31
免疫记忆的基础研究
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- 五星知识达人网友：思契十里
- 2021-11-21 04:29
识别维护免疫记忆的与抗体无关的机制在过去10年中有了巨大进展。人们使用各种方法分析老鼠体内的免疫响应的变化情况（同时使用有传染性和非传染性模型系统），很清楚记忆CD4+T细胞，记忆CD8+T细胞，和记忆B细胞能够在没有抗体的情况下持续生存。
人们对在没有抗体的情况下老鼠体内记忆B细胞的寿命存在争议。Gray和Skarvall的独家报告表明，受到辐射的动物体内B细胞会发生变化，因而在缺乏抗原的情况下记忆B细胞的生命周期是很短的（3天左右）。不过，在上述实验之后不久，Rajewsky及其合作者在未被阉割的动物身上做了实验，结果表明记忆B细胞是稳定的，他们观察到了记忆B细胞缓慢的增生比率（一个月不到一倍），这表明其增生的过程是稳定的，不受抗原驱动。其他人的实验表明Gray及其合作者的早期观测报告所产生的意外的结果可能是由于使用了受到辐射的动物的原因。Bachmann及其合作者做的记忆B细胞的实验采用了没有受到辐射的动物，因而那些细胞得以保留下来。最近，Rajewsky及其合作者采用了转基因组的方法解决了这个问题。Rajewsky设计的老鼠具有一个基因开关，记忆B细胞通过传递一个具有NP特性的B细胞接收器(BCR)而不是具有PE特性的BCR,从而使自身活跃起来。他们用这种方法跟踪具有PE特性的B细胞（这种细胞从未遇见过抗原（PE）），因而他们观察到这些细胞和其他记忆B细胞一样以一种与抗原无关的样式存在。还应注意到Rajewsky及其合作者也表示B细胞也必须不断维持BCR的比例才能生存下去，因此它可能具有稳定的亲和力（或非常低的亲和力），在B细胞的生存过程中（天真？和记忆）一直存在着交叉绑定的情况。
存在两种类型的血浆细胞：具有长生命期和短生命期的。长生命期的血浆细胞是免疫记忆的中心部分，因为这些细胞负责抗体的持续分泌。与记忆B细胞不同，每期的血浆细胞都不同，既不会受抗体的刺激，也不会随抗体的比率增加或减少。既然以前存在的抗体提供了抵御微生物病原的第一条防线，就不必再夸大血浆细胞在保护免疫方面的重要性了。
传统观点认为所有血浆细胞（抗体秘密细胞）其寿命估计在3到14天之间，是普通细胞的一半，因此要补充快速死亡的血浆细胞池，就必须使记忆B细胞进行不断的抗原刺激，以此来维持抗体的产生。这种观点已经被描述两种血浆细胞的新的模型所替代：在抗原出现后不久，寿命较短的血浆细胞产生抗体，寿命长的血浆细胞会在一些扩展周期中生存（生命的一半=老鼠的3－4个月）。该发现因此可以说明，人体在特定的急性感染和免疫的情况下，抗体响应会产生很长时间。从目的性上来说，当前的B细胞响应模型首先会产生短寿的血浆细胞，随后要出现长寿的血浆细胞和记忆B细胞，因为在一次感染过程中，尽可能快的产生抗病菌的抗体（这种工作是由特定的抗原B细胞完成的，这些细胞与早期的外卵泡中的血浆细胞不同）是很有价值的，但进化成高亲和力的抗体也是很重要的，因为这样才可以更有效的控制和消除病原（发起幼芽中心的特定抗原B细胞完成这项工作）。在头两个星期，血浆细胞对二级淋巴组织的响应出现高峰，在感染后2－4周内开始下降。随着脾脏血浆细胞数量的下降，特定的抗原血浆细胞开始迁移和积聚到骨髓腔中。幼芽中心的响应衰减之后，骨髓中抗体的产生开始占主导地位，80%-90%的主要血浆细胞出现在骨髓腔中。 Crotty等人的研究表明在接种疫苗之后，特定的天花免疫记忆B细胞在60多年或更长的一段时间内都可以检测到。更重要的是，在接种过后10到60年时间内，记忆B细胞的级别是很稳定的，这表明特定的抗体记忆B细胞是由精力充沛的自我平衡机制维持的。有趣的是，在接种疫苗/感染大概前10年（精确的时间现在还不清楚，需要额外的研究来决定）的时间中，记忆B细胞的响应会从峰值下降10倍，然后记忆B细胞会不断趋向稳定。记忆B细胞这两个阶段的变化情况很难预期。这两个阶段的观察会因以下情况发现变化：（1）在几年之间超出循环的记忆细胞的迁移（可能由于设计了不同的程序以保持近期内的细胞循环的数量，以最大程度的抵御地方病和流行病）；（2）细胞（或程序的细胞死亡）为新的记忆B细胞制造空间而进行的竞争；或者（3）在抗体库存量耗尽之前，由树枝状卵泡细胞导致的抗体的短期（1－5年）保持，以及与抗体无关的自我平衡的级别导致的记忆B细胞数量的下降。
Crotty等人和Hammarlund等人的研究都表明在进行天花免疫之后的抗体响应会维持60－75年甚至更长的时间。给人印象深刻的是，VV抗体的血清级别在进行免疫之后1到60年中间是很稳定的。在其他的研究中公布了类似的抗VV抗体数据。
抗体的产生是如何维持了60多年的时间？长寿的血浆细胞在维护抗体级别的过程中占据重要地位。但用3－4个月半衰期（由老鼠所决定），长寿的血浆细胞必须仍然重制以长时间的维持抗体的级别。Lanzavecchia及其合作者最近发现了在人体中的这种现象，同时他们提出了一个替代模型：记忆B细胞的逐个激活（在相关感染）导致记忆B细胞的多克隆的刺激，去除长寿血浆细胞中的不同。现在只有一个没有对记忆B细胞的逐个激活进行观察的独立研究。下一步需要与这些模型完全不同的模型出现。而且，人们还没有对人体中长寿血浆细胞的心理性调节进行研究，这是下一步研究的关键领域，有助于人们透彻了解记忆B细胞，长寿血浆细胞以及维持体液免疫之间的关系。
随着Ennis及其合作者早期的工作，一些新的抗天花免疫记忆的研究也表明，在缺乏抗体的情况下记忆T细胞的响应是长期存在的。上述研究都观察到记忆T细胞的级别是很长的，但可能在8－15年半衰期的时间内下降。记忆CD4+T细胞和CD8+T细胞都是在注射天花疫苗之后产生的。Slifka及其合作者对记忆T细胞的数量进行了详细分析，分析表明IFNγ+α+记忆CD8+T细胞并没有按照相同的模式产生。50%的独立CD8+T细胞会在8－15年的半衰期中下降，但在50%其他独立CD8+T细胞记忆会很快因为一些未知因素在进行免疫[52]3到20年的时间中快速丢失。这真是一个奇怪的发现，为什么CD8+T的记忆行为在半数人群中会出现这么多不同？这是值得进一步研究的问题。
人们对在没有抗体的情况下老鼠体内记忆B细胞的寿命存在争议。Gray和Skarvall的独家报告表明，受到辐射的动物体内B细胞会发生变化，因而在缺乏抗原的情况下记忆B细胞的生命周期是很短的（3天左右）。不过，在上述实验之后不久，Rajewsky及其合作者在未被阉割的动物身上做了实验，结果表明记忆B细胞是稳定的，他们观察到了记忆B细胞缓慢的增生比率（一个月不到一倍），这表明其增生的过程是稳定的，不受抗原驱动。其他人的实验表明Gray及其合作者的早期观测报告所产生的意外的结果可能是由于使用了受到辐射的动物的原因。Bachmann及其合作者做的记忆B细胞的实验采用了没有受到辐射的动物，因而那些细胞得以保留下来。最近，Rajewsky及其合作者采用了转基因组的方法解决了这个问题。Rajewsky设计的老鼠具有一个基因开关，记忆B细胞通过传递一个具有NP特性的B细胞接收器(BCR)而不是具有PE特性的BCR,从而使自身活跃起来。他们用这种方法跟踪具有PE特性的B细胞（这种细胞从未遇见过抗原（PE）），因而他们观察到这些细胞和其他记忆B细胞一样以一种与抗原无关的样式存在。还应注意到Rajewsky及其合作者也表示B细胞也必须不断维持BCR的比例才能生存下去，因此它可能具有稳定的亲和力（或非常低的亲和力），在B细胞的生存过程中（天真？和记忆）一直存在着交叉绑定的情况。
存在两种类型的血浆细胞：具有长生命期和短生命期的。长生命期的血浆细胞是免疫记忆的中心部分，因为这些细胞负责抗体的持续分泌。与记忆B细胞不同，每期的血浆细胞都不同，既不会受抗体的刺激，也不会随抗体的比率增加或减少。既然以前存在的抗体提供了抵御微生物病原的第一条防线，就不必再夸大血浆细胞在保护免疫方面的重要性了。
传统观点认为所有血浆细胞（抗体秘密细胞）其寿命估计在3到14天之间，是普通细胞的一半，因此要补充快速死亡的血浆细胞池，就必须使记忆B细胞进行不断的抗原刺激，以此来维持抗体的产生。这种观点已经被描述两种血浆细胞的新的模型所替代：在抗原出现后不久，寿命较短的血浆细胞产生抗体，寿命长的血浆细胞会在一些扩展周期中生存（生命的一半=老鼠的3－4个月）。该发现因此可以说明，人体在特定的急性感染和免疫的情况下，抗体响应会产生很长时间。从目的性上来说，当前的B细胞响应模型首先会产生短寿的血浆细胞，随后要出现长寿的血浆细胞和记忆B细胞，因为在一次感染过程中，尽可能快的产生抗病菌的抗体（这种工作是由特定的抗原B细胞完成的，这些细胞与早期的外卵泡中的血浆细胞不同）是很有价值的，但进化成高亲和力的抗体也是很重要的，因为这样才可以更有效的控制和消除病原（发起幼芽中心的特定抗原B细胞完成这项工作）。在头两个星期，血浆细胞对二级淋巴组织的响应出现高峰，在感染后2－4周内开始下降。随着脾脏血浆细胞数量的下降，特定的抗原血浆细胞开始迁移和积聚到骨髓腔中。幼芽中心的响应衰减之后，骨髓中抗体的产生开始占主导地位，80%-90%的主要血浆细胞出现在骨髓腔中。 Crotty等人的研究表明在接种疫苗之后，特定的天花免疫记忆B细胞在60多年或更长的一段时间内都可以检测到。更重要的是，在接种过后10到60年时间内，记忆B细胞的级别是很稳定的，这表明特定的抗体记忆B细胞是由精力充沛的自我平衡机制维持的。有趣的是，在接种疫苗/感染大概前10年（精确的时间现在还不清楚，需要额外的研究来决定）的时间中，记忆B细胞的响应会从峰值下降10倍，然后记忆B细胞会不断趋向稳定。记忆B细胞这两个阶段的变化情况很难预期。这两个阶段的观察会因以下情况发现变化：（1）在几年之间超出循环的记忆细胞的迁移（可能由于设计了不同的程序以保持近期内的细胞循环的数量，以最大程度的抵御地方病和流行病）；（2）细胞（或程序的细胞死亡）为新的记忆B细胞制造空间而进行的竞争；或者（3）在抗体库存量耗尽之前，由树枝状卵泡细胞导致的抗体的短期（1－5年）保持，以及与抗体无关的自我平衡的级别导致的记忆B细胞数量的下降。
Crotty等人和Hammarlund等人的研究都表明在进行天花免疫之后的抗体响应会维持60－75年甚至更长的时间。给人印象深刻的是，VV抗体的血清级别在进行免疫之后1到60年中间是很稳定的。在其他的研究中公布了类似的抗VV抗体数据。
抗体的产生是如何维持了60多年的时间？长寿的血浆细胞在维护抗体级别的过程中占据重要地位。但用3－4个月半衰期（由老鼠所决定），长寿的血浆细胞必须仍然重制以长时间的维持抗体的级别。Lanzavecchia及其合作者最近发现了在人体中的这种现象，同时他们提出了一个替代模型：记忆B细胞的逐个激活（在相关感染）导致记忆B细胞的多克隆的刺激，去除长寿血浆细胞中的不同。现在只有一个没有对记忆B细胞的逐个激活进行观察的独立研究。下一步需要与这些模型完全不同的模型出现。而且，人们还没有对人体中长寿血浆细胞的心理性调节进行研究，这是下一步研究的关键领域，有助于人们透彻了解记忆B细胞，长寿血浆细胞以及维持体液免疫之间的关系。
随着Ennis及其合作者早期的工作，一些新的抗天花免疫记忆的研究也表明，在缺乏抗体的情况下记忆T细胞的响应是长期存在的。上述研究都观察到记忆T细胞的级别是很长的，但可能在8－15年半衰期的时间内下降。记忆CD4+T细胞和CD8+T细胞都是在注射天花疫苗之后产生的。Slifka及其合作者对记忆T细胞的数量进行了详细分析，分析表明IFNγ+α+记忆CD8+T细胞并没有按照相同的模式产生。50%的独立CD8+T细胞会在8－15年的半衰期中下降，但在50%其他独立CD8+T细胞记忆会很快因为一些未知因素在进行免疫[52]3到20年的时间中快速丢失。这真是一个奇怪的发现，为什么CD8+T的记忆行为在半数人群中会出现这么多不同？这是值得进一步研究的问题。
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